Επιστήμονες της EPFL επιτίθενται στο λέμφωμα χτυπώντας το στη ρίζα του με πολύ καλά αποτελέσματα

Η αποτελεσματικότητα των εξειδικευμένων ως προς το στόχο θεραπειών στο λέμφωμα περιορίζεται σε υποομάδες ασθενών. Επιστήμονες της EPFL έχουν προσδιορίσει μηχανισμό που προβάλει αντίσταση απέναντι σε μια κοινή θεραπεία για το λέμφωμα. Προτείνουν μια εναλλακτική θεραπεία που στοχεύει τα σήματα του λεμφώματος στη ρίζα τους και δείχνουν ότι μπορεί να είναι αποτελεσματική σε μια ευρύτερη ομάδα ασθενών. Η μελέτη δημοσιεύεται στο περιοδικό Blood.

Τα non-Hodgkin λεμφώματα (egno: τα μη-Χότζκιν, δηλαδή όλα τα υπόλοιπα λεμφώματα εκτός από το λέμφωμα Hodgkin) είναι καρκίνοι που επηρεάζουν τα λευκοκύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος τα αποκαλούμενα Β-λεμφοκύτταρα ή Β-κύτταρα. Όπως τα κύτταρα σε όλους τους καρκίνους, τα Β-κύτταρα αρχίζουν να αναπτύσσονται εκτός ελέγχου, δημιουργώντας όγκους στους λεμφαδένες, στη σπλήνα και σε άλλους ιστούς. Μόνο το 2010 εκτιμάται ότι τα non-Hodgkin λεμφώματα προκάλεσαν 210 000 θανάτους σε παγκόσμιο επίπεδο.

Μια από τις οδηγούς δυνάμεις πίσω από τα non-Hodgkin λεμφώματα είναι η υπερενεργοποίηση ενός υποδοχέα στην επιφάνεια των Β-κυττάρων. Ο υποδοχέας αυτός κανονικά διεγείρει την ανάπτυξη των Β-κυττάρων μόνο όταν απαιτείται κάτι τέτοιο, όμως στο non-Hodgkin λέμφωμα, το σήμα της ανάπτυξης είναι σταθερά ανοιχτό, κάνοντας την ανάπτυξη των Β-κυττάρων ανεξέλεγκτη. Για να μπλοκάρουν αυτό το σήμα, πρόσφατες κλινικές μελέτες έχουν εστιάσει στον περιορισμό της ενεργοποίησης του υποδοχέα του Β-κυττάρου ως θεραπεία για τους ασθενείς με non-Hodgkin λέμφωμα, με μεταβλητή όμως επιτυχία.

Το masitinib (χρωματισμένο κόκκινο) δεσμεύει και περιορίζει την δραστηριότητα των LYN (ροζ), FYN (μπλε) και BLK (κίτρινο)

Για παράδειγμα, ένα φάρμακο που ονομάζεται ibrutinib ελέγχθηκε σε κλινικές δοκιμές για να θεραπεύσουν μια επιθετική μορφή του non-Hodgkin λεμφώματος, το διάχυτο από μεγάλα Β-κύτταρα λέμφωμα (DLBCL). Το ibrutinib μπλοκάρει το ένζυμο BTK (Bruton’s tyrosine kinase), που εμπλέκεται στην ωρίμανση και ενεργοποίηση των Β-κυττάρων ως μέρος του διαδρομής του σήματος του υποδοχέα του Β-κυττάρου. Δυστυχώς, η ανταπόκριση στο ibrutinib υπήρξε περιορισμένη μόνο σε μια υποομάδα των ασθενών με DLBCL.

Το εργαστήριο της Elisa Oricchio στην EPFL έχει, τώρα, διεξαγάγει μελέτη για να προσδιορίσει μηχανισμούς αντίστασης στο ibrutinib. Χρησιμοποιώντας κύτταρα όγκου από ασθενείς με DLBCL, ο επιστήμονες ανακάλυψαν ότι η αδρανοποίηση του BTK στους ανθεκτικούς όγκους πυροδοτεί την υπερενεργοποίηση των εναλλακτικών σημάτων που προωθούν την επιβίωση και γρήγορη αναπαραγωγή σε κύτταρα όγκου. Για να εμποδίσει αυτόν τον μηχανισμό αντίστασης και να μπλοκάρει το σήμα του υποδοχέα του Β-κυττάρου στη ρίζα του, η Elena Battistello, υποψήφια διδάκτωρ που ηγείται του προγράμματος, στόχευσε τα τρία ένζυμα (LYN, FYN και BLK) τα οποία εκκινούν τη διάδοση των σημάτων.

Αναπαράσταση της διαδρομής του σήματος του υποδοχέα του Β-κυττάρου (αριστερά). Η θεραπεία με masitinib εξαφανίζει την ανάπτυξη του όγκου, σε όγκους που

ελήφθησαν από ασθενείς με DLBCL (δεξιά)

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι μπλοκάροντας τα ένζυμα αυτά με ένα φάρμακο που ονομάζεται masitinib αφαιρέθηκαν τελείως τα προ-ογκογονικά σήματα του υποδοχέα του Β-κυττάρου.

Επιπροσθέτως, το masitinib εξασθένισε ισχυρά την ανάπτυξη του όγκου σε όλους τους ιστούς που ελήφθησαν από τους ασθενείς με DLBCL που η ομάδα έλεγξε. Οι συγγραφείς, που τώρα σχεδιάζουν να ξεκινήσουν κλινικές δοκιμές που βασίζονται στα ευρήματα της μελέτης, δηλώνουν ότι τα τρία ένζυμα μπορούν να είναι ελπιδοφόροι θεραπευτικοί στόχοι για μια ποικιλόμορφη και ευρεία ομάδα ασθενών με DLBCL