Οι επιστήμονες της EPFL έχουν αναπτύξει ένα νέου τύπου «διπλο-γεφυρωμένο πεπτίδιο» που μπορεί να εφαρμοστεί για να ενωθεί σφιχτά με οποιουδήποτε ενδιαφέροντος ασθένεια-στόχο. Η υψηλής αποτελεσματικότητας σύνδεση των πεπτιδίων, συσχετίζονταν με το μικρό τους μέγεθος και την υψηλή σταθερότητα που τα καθιστά ιδανικά για φαρμακευτικές αγωγές. Η εργασία δημοσιεύθηκε στο Nature Chemistry.Στην εικόνα του κειμένου ένα μοντέλο διπλο-γεφυρωμένου πεπτιδίου (το πεπτίδιο σε ανοιχτό μπλε, ο δυο γέφυρες σε κίτρινο). Το υπόβαθρο δείχνει πολλά παραδείγματα σκελετών (ονομάζονται επίσης «σκαλωσιές» ή «ραχοκοκαλιές») των διπλο-γεφυρωμένων πεπτιδίων.
Τα πεπτίδια είναι βραχείες αλυσίδες αμινοξέων που μπορούν να ενωθούν με τις πρωτεΐνες και να αλλάξουν τη λειτουργία τους. Δείχνουν υψηλή τάση (συνάφεια) σύνδεσης, χαμηλή τοξικότητα και είναι εύκολο να συντεθούν, ένα σύνολο που κάνει τα πεπτίδια ιδανικά για χρήση στην ανάπτυξη φαρμάκων, και πολλά από τα φυσικώς εμφανιζόμενα πεπτίδια όπως η ινσουλίνη, η οξυτοκίνη, η σωματοστατίνη και τα αντιβιοτικά η βανκομυκίνη ή η πολυμυξίνη Β, ήδη χρησιμοποιήθηκαν έτσι με επιτυχία.
Ωστόσο, η χρήση πεπτιδίων ως φάρμακα αντιμετωπίζει δυο προκλήσεις. Πρώτον, η τάση σύνδεσης (συνάφεια): Η καλή σύνδεση απαιτεί δύσκολες πεπτιδικές αρχιτεκτονικές και αλληλουχίες αμινοξέων που είναι τέλεια συμπληρωματικές στο σχήμα και στο φορτίο με την επιφάνεια των πρωτεϊνών-στόχων τους. Δεύτερον, η πεπτιδική σταθερότητα: τα πεπτίδια μπορούν δυνητικά να κοπούν από ένζυμα (πρωτεάσες) σε μικρότερα και άχρηστα θραύσματα ή ακόμη απλά αμινοξέα.
Το εργαστήριο του Christian Heinis στην EPFL έχει τώρα αντιμετωπίσει και τις δυο αυτές προκλήσεις με την ανάπτυξη μια νέας πεπτιδικής μορφής που αποκαλούν «διπλο-γεφυρωμένα πεπτίδια». Αυτά είναι αλυσίδες 10-15 αμινοξέων, τέσσερα από τα οποία είναι χημικώς συνδεδεμένα με δυο γέφυρες. Κάθε γέφυρα συνδέει ένα ζεύγος δυο αμινοξέων κυστεΐνης – τέσσερα στο σύνολο.
Επειδή οι τέσσερις κυστεΐνες μπορούν να τοποθετηθούν κατά πολλούς διαφορετικούς τρόπους κατά μήκος της σειράς των αμινοξέων, η στρατηγική της διπλής γέφυρας επέτρεψε τους ερευνητές να δημιουργήσουν ένα φοβερά μεγάλο αριθμό δομικά διαφορετικών πεπτιδικών αρχιτεκτονικών. Διεύρυναν την διαφορετικότητα ακόμη περαιτέρω χρησιμοποιώντας διάφορα χημικά αντιδραστήρια που αύξαναν των αριθμό των γεφυρών. Οι επιστήμονες βρήκαν επίσης ότι οι τέσσερις κυστεΐνες θα μπορούσαν να γεφυρωθούν από δυο συνδέσμους με τρεις διαφορετικούς τρόπους, προκαλώντας τρεις διαφορετικές αρχιτεκτονικές για κάθε απλή πεπτιδική σειρά.
Χρησιμοποιώντας αυτή την στρατηγική, οι ερευνητές παρήγαγαν μια τεράστια ποικιλία πεπτιδκών δομών, όλες με διαφορετικές «σκελετικές» δομές. Επιπροσθέτως, οι χημικοί άλλαζαν συστηματικά τα αμινοξέα μεταξύ των κυστεϊνών και δημιούργησαν βιβλιοθήκες δισεκατομμυρίων διαφορετικών διπλο-γεφυρωμένων πεπτιδίων. Μετά από φιλτράρισμα των βιβλιοθηκών, ο ερευνητές μπόρεσαν να απομονώσουν υψηλής τάσης συνδέσμους για σημαντικούς πρωτεϊνικούς στόχους.
Ένας από αυτούς τους στόχους ήταν η καλλικρεΐνη, ένα πλάσμα πρωτεΐνης που συνδέεται με κληρονομικό αγγειοοίδημα, μια σπάνια διαταραχή. Ένας άλλος ήταν η ιντερλευκίνη-17, μια κυτταροκίνη πρωτεϊνη που εμπλέκεται σε διάφορες φλεγμονώδεις διαταραχές όπως η ρευματοειδής αρθρίτις και η ψωρίασις. Χρησιμοποιώντας την προσέγγιση της διπλής-γέφυρας και για τους δυο αυτούς πρωτεϊνικούς στόχους, οι επιστήμονες ανέπτυξαν πεπτίδια που θα μπορούσαν να τους δεσμεύσουν αποτελεσματικά σε συγκεντρώσεις νανομορίων. Στην περίπτωση της καλλικρεΐνης, τα πεπτίδια θα μπορούσαν να την δεσμεύσουν για περισσότερο από μια ώρα πριν την αποσύνδεση.
Η σταθερότητα ήταν επίσης ένα υψηλά ελκυστικό χαρακτηριστικό της νέας πεπτιδικής μορφής. Τα διπλο-γεφυρωμένα πεπτίδια αποδομούνται δύσκολα από τις πρωτεάσες στο αίμα, πράγμα που είναι μεγάλο πλεονέκτημα επειδή κρατά τα πεπτίδια από το να εξαλειφθούν πολύ γρήγορα, διευρύνοντας έτσι τα θεραπευτικά τους αποτελέσματα.
Με βάση τα αποτελέσματα αυτά, το εργαστήριο του Heinis εφαρμόζει τώρα τη πεπτιδική μορφή σε πολλές άλλες ασθένειες-στόχους. Οι επιστήμονες έχουν ήδη αναπτύξει νέες, ακόμη μεγαλύτερες βιβλιοθήκες διπλο-γεφυρωμένων πεπτιδίων και τις έχουν φιλτράρει για μια περιοχή στόχων σχετικών ασθενειών. Ένα από αυτά τα πεπτίδια υποβάλλεται ήδη σε προ-κλινική αξιολόγηση.
Δεν υπάρχουν σχόλια :
Δημοσίευση σχολίου